Behandlung von EPP und XLP

Bei der Behandlung der erythropoetischen Protoporphyrie (EPP) und X-linked erythropoetischen Protoporphyrie (XLP oder XLEPP)* steht die Vermeidung der phototoxischen Reaktion im Vordergrund. Des Weiteren tritt bei einem kleinen Teil der Betroffenen eine Schädigung der Leber auf. Viele PatientInnen haben zudem eine Blutarmut und sind chronisch müde. Der folgende Abschnitt ist eine Übersicht über die verschiedenen Möglichkeiten zur Behandlung der oben aufgeführten Symptome. Die Informationen sind keine Empfehlungen, können im Einzelfall abweichen und ersetzen nicht die Beratung durch medizinische SpezialistInnen. Eine Liste mit spezialisierten Behandlungszentren im deutschsprachigen Raum ist auf der Homepage zu finden.

* Bei EPP liegen Mutationen im Gen für Ferrochelatase vor, dem Enzym (Biokatalysator) welches Protoporphyrin mit Eisen verbindet um den roten Blutfarbstoff «Häm» zu bilden (1). Die Mutationen führen zu einer verminderten Aktivität der Ferrochelatase, weswegen sich Protoporphyrin anhäuft. (2; 3) Auslöser der XLP sind aktivierende Mutationen im Gen für das Enzym Aminolävulinsäure Synthase 2 (ALAS2), welches ganz am Anfang der Bildungskette des Häms steht. (4) Bei XLP werden durch eine aktivierte ALAS2 mehr Vorläuferstoffe und in der Folge auch mehr Protoporphyrin hergestellt, als die Zelle braucht. Sehr selten kommt zudem eine Variante der XLP vor, bei der ein stabilisierender Faktor (CLPX) eine Mutation aufweist die auch zu einer Überaktivität von ALAS2 führt. (5)

1. Phototoxischen Reaktionen / Verbrennungen:

Bei EPP und XLP lagert sich die Substanz «Protoporphyrin» in den roten Blutkörperchen und den Wänden der Adern ab. Protoporphyrin nimmt die Energie aus dem sichtbaren Anteil im Licht auf. Diese Energie wird dann an die Bestandteile der Zellen abgegeben und führt zu extrem schmerzhaften Verbrennungen der Aderwände, den sogenannten phototoxischen Reaktionen. Da das sichtbare, farbige Licht der Auslöser ist, sind Massnahmen zum Schutz vor UV («Sonnen»creme, UV-Schutzkleidung) nicht wirksam. Sowohl Sonnenlicht als auch künstliche Lichtquellen (wie z.B. Engergiesparlampen, OP-Lampen) lösen bis zu zweiter Grad Verbrennungen aus, auch z.B. hinter Fensterscheiben oder reflektiert durch Schnee, Wasser oder helle Oberflächen. Phototoxische Reaktionen können schon nach wenigen Minuten im Licht auftreten und führen in der Regel trotz extremer Schmerzen im Anfangsstadium nicht zu sichtbaren Veränderungen auf der Haut.

  1. Physikalische Schutzmassnahmen

Dichte, dunkle Kleidung und andere Mittel gegen sichtbares Licht wie Schirme und Hüte oder gut abdeckendes Make-Up helfen die phototoxischen Reaktionen einzudämmen. Gelbe Folie kann bei OPs oder im Auto einen Teil der schädlichen Strahlung abhalten. (6) Da jedoch verschiedenen Farben (Wellenlängen) die Symptome auslösen, und nicht alle Hautareale abgedeckt werden können, sind diese Massnahmen nur bedingt wirksam und unbefriedigend. Hinzu kommen die stark stigmatisierende und sozial isolierende Wirkung der Schutzmassnahmen.

  1. Prävention der phototoxischen Reaktionen bei Kindern und Jugendlichen

Kinder und Jugendliche sind die am schwersten von der EPP und XLP betroffene Gruppe, da sie zum einen noch nicht selbst über ihren Alltag entscheiden dürfen, zum anderen den grössten sozialen Anpassungsdruck ausgesetzt sind. Aktuell existiert noch keine zugelassene Therapie zur Prävention oder Behandlung von phototoxischen Reaktionen bei Kindern und Jugendlichen. Auf Erfahrungen basierte Tipps für den Alltag sind z.B. Rückzugsmöglichkeiten im Schatten zu bieten, auf Kindergarten- und Schulwege zu achten die möglichst viel von z.B. Gebäuden beschattet werden, warme Kleidung dabei zu haben für Wartezeiten in kühlen Räumen z.B. bei Ausflügen mit der Schule, Geld für Taxifahren mitzugeben etc. In der Regel können betroffene Kinder schon ab dem Alter von ca. 5-6 Jahren selbst kommunizieren, ab wann die Lichtexposition unangenehm wird und sie sich zurückziehen möchten.

  1. Medikamentöse Prävention der phototoxischen Reaktionen bei Erwachsenen

Seit 2014 ist in der EU die Behandlung von Erwachsenen mit EPP mittels «Afamelanotid» (Scenesse®) zugelassen. (7) Afamelanotid ist eine stabilere Variante eines Hormons, welches im Körper natürlicherweise gebildet wird. Ursprünglich wurde Afamelanotid bei EPP getestet wegen seiner Eigenschaft die Bildung von Pigmenten in der Haut anzuregen, welche die Blutgefässe wie ein natürlicher Filter vor dem sichtbaren Licht schützen können. (8) Mittlerweile gibt es jedoch Hinweise, dass die starke entzündungshemmende Wirkung von Afamelanotid wichtiger ist für den Schutz vor den phototoxischen Reaktionen ist als Bildung der Pigmente. (9)

Afamelanotid (Scenesse®) wird als Hormonstäbchen unter die Haut verabreicht, welches sich innerhalb von zwei Monaten komplett auflöst und dabei den Wirkstoff freisetzt. In klinischen Studien und Beobachtungsstudien wurde gezeigt, dass es unter Behandlung zu nachweislich weniger phototoxischen Reaktionen kommt, welche weniger schmerzhaft sind und schneller abklingen. Gleichzeitig können sich die Betroffenen unter Behandlung viel länger an der Sonne und künstlichen Lichtquellen aufhalten: Neuere Studien aus den Niederlanden, der Schweiz und USA zeigen, dass die Zeit an der Sonne ohne phototoxische Reaktionen im Durchschnitt von 10 Minuten auf über 3 Stunden ansteigt. Gleichzeitig ist die Behandlungstreue mit 93% bis 98% sehr hoch, was für den grossen subjektiv empfundenen Nutzen der Therapie mit Afamelanotid spricht. (10-14) Ursprüngliche Berechnungen der Wirksamkeit durch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) weisen methodische Mängel auf, so ist z.B. die durchschnittlich an der Sonne verbrachte Zeit als Mittelwert angegeben, welcher auch die Regentage im Studienzeitraum beinhaltet. (15; 16)

In Deutschland wird Afamelanotid zur Behandlung von Erwachsenen seit 2017 regulär erstattet, die Verabreichung muss jedoch in einem dafür geschulten Behandlungszentrum stattfinden. Die Zulassung in der EU sieht die Behandlung mit 3 bis 4 Dosen Afamelanotid pro Jahr vor, was 6 bis 8 Monaten entspricht. Längere Behandlungsdauern sind möglich nach individueller Beurteilung durch die behandelnde/n Arzt/Ärztin. Die Zulassungen in den USA in 2019 und Australien in 2020 sehen eine ganzjährige Behandlung mit 6 Dosen vor. Aktuell läuft in der EU der Antrag auf Zulassung von Afamelanotid zur Behandlung von Kindern mit EPP ab 12 Jahren.

  1. Behandlungsansätze in der Testphase

Aktuell befinden sich mehrere Wirkstoffe zur Behandlung der EPP und XLP in der klinischen Testung:

Dersimelagon (MT-1771) ist ein Molekül welches über denselben Wirkmechanismus wie Afamelanotid die Entstehung von phototoxischen Reaktionen verhindern soll. (17) Da Dersimelagon in Form von Pillen eingenommen wird, wäre die Dosierung leicht anpassbar, was z.B. bei der Behandlung von Kindern von Vorteil ist. Die Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von Dersimelagon sind noch nicht abgeschlossen. Wie Afamelanotid ist auch Dersimelagon ein Therapieansatz, welcher die Symptome vermeiden soll, jedoch nicht die Menge an Protoporphyrin beeinflusst und damit nicht die Ursache der EPP und XLP behandelt.

Der Wirkstoff Bitopertin ist ein ursächlicher Therapieansatz, welcher die Bildung von Protoporphyrin vermeiden soll. (18) Die Aminosäure Glycin ist ein Ausgangsstoff für die Herstellung von Protoporphyrin. Bitopertin hemmt die Aufnahme von Glycin in die reifenden roten Blutkörperchen und damit die Mengen an Protoporphyrin, wie in Laborstudien gezeigt werden konnte. Da Bitopertin schon für andere Erkrankungen ausgetestet wurde, liegen schon viele Daten zur Sicherheit beim Menschen vor. Aktuell laufen Studien zur Einschätzung der Wirksamkeit und Sicherheit bei EPP und XLP. Da Bitopertin in Form von Pillen eingenommen wird, wäre die Dosierung leicht anpassbar, was z.B. bei der Behandlung von Kindern von Vorteil ist. Als ursächliche Therapie ist von der Behandlung mit Bitopertin auch eine Schutzwirkung auf die Leber zu erwarten.

  1. Nicht wirksame Behandlungsansätze (Auswahl)

Im Folgenden ist eine Auswahl an früher zur Behandlung empfohlenen Ansätze aufgeführt, welche zum Teil noch immer in Lehrbüchern und wissenschaftlichen Publikationen erwähnt werden:

Beta-Carotin: Nachweislich keine Wirkung hat das früher zur Behandlung eingesetzte Beta-Carotin. Zudem überstiegen die eingesetzten Dosen die täglich zum Verzehr empfohlene Menge um ein Vielfaches. Beta-Carotin steht im Verdacht, die Entstehung bestimmter Krebsarten zu fördern und die generelle Sterblichkeit zu erhöhen. (19)

UV-Therapie: Die Bestrahlung mit UV-B kann die Bildung von Pigmenten in der Haut anregen und eine gewisse Schutzwirkung entfalten. Dies geschieht jedoch über die Schädigung der DNA, welche zu einem erhöhten Risiko für Hautkrebs führt. Daher ist die Bestrahlung mit UV-B nicht als Langzeittherapie geeignet, besonders bei Kindern und Jugendlichen. Das zusätzlich in den UV-Kabinen vorhandene sichtbare blaue Licht (UV-Strahlung ist unsichtbar) kann zudem zu phototoxischen Reaktionen führen. (19)

Sonnencreme: Sonnencreme, auch mit hohem UV-Schutzfaktor, ist bei EPP nicht wirksam, da das sichtbare, farbige Licht die phototoxischen Reaktionen auslöst.

Eisen: Trotz Laborwerten, welche auf einen Eisenmangel hinweisen, sollte Eisen bei EPP und XLP nur vom Spezialisten/In verabreicht werden (s. Abschnitt zu Eisen).

Alternativmedizinische Ansätze: Da bisher keine Nachweise für einen positiven Effekt auf EPP und XLP vorliegen sollte von alternativmedizinischen Ansätzen abgesehen werden. Gerade bei Kindern kann die Erwartungshaltung (auch die der Umgebung) zu einer Überschätzung der eigenen Grenzen führen. Zudem sind sie gezwungen ihre Umgebung von der Nicht-Wirksamkeit überzeugen. Einige alternativmedizinische Ansätze wie z.B. Ayurveda können auch Nebenwirkungen haben, welche gerade beim Vorliegen einer Stoffwechselerkrankung wie EPP und XLP nicht absehbare Folgen können.

Fallbeschriebe und experimentelle Ansätze: In der wissenschaftlichen Literatur ist eine Reihe von Substanzen und Ansätzen beschrieben, welche sich noch im experimentellen Stadium befinden, nur in einer kleinen Anzahl an Betroffenen eingesetzt und nicht systematisch getestet wurden. Für keine dieser Ansätze liegt zum aktuellen Zeitpunkt überzeugende Evidenz für die Wirksamkeit vor, welche erst in klinischen Studien mit einer Kontrollgruppe gezeigt werden sollte. Das Ausprobieren nicht erprobter Mittel ist mit Risiken verbunden und kann den Betroffenen auch unter Druck setzen. Bei Interesse sollte man sich am besten an ein auf EPP und XLP spezialisiertes Behandlungszentrum wenden.

  • Behandlung der phototoxischen Reaktion / Schmerzen

Phototoxische Reaktionen lösen extreme Schmerzen aus, vergleichbar mit den Schmerzen bei akuten Verbrennungen. (20) Gängige Schmerzmittel sind bei phototoxischen Reaktionen wirkungslos, vermutlich da es sich um neuropathische Schmerzen handelt, welche über einen anderen körpereigenen Mechanismus ausgelöst werden. Leichte phototoxische Reaktionen können mit Kühlung gemildert werden, die Schmerzen kommen jedoch nach Absetzen der Kühlung zurück, zum Teil verstärkt. Die Kühlung selbst kann als schmerzhaft empfunden werden und Schüttelfrost auslösen. Aktuell können die Betroffenen kann nur in einem abgedunkelten Raum abwarten, die die Symptome von selbst zurückgehen, was allerdings tagelang andauern kann.

Vermutlich aufgrund der tief in der Haut liegenden Verbrennungen, welche meist nicht auf der Oberfläche sichtbar sind, sind die Schmerzen bei EPP und XLP auch in der medizinischen Forschung und Fachliteratur ein wenig beachtetes Thema. (21)

  • Leberbeteiligung

Protoporphyrin wird über die Leber ausgeschieden und kann dabei, besonders in höheren Konzentrationen, zu Schäden an den Gallengängen und Leberversagen führen. Auslöser und Verlauf für diese seltene Komplikation ist bisher nicht gut verstanden, sie stellt jedoch eine lebensbedrohliche Situation dar und sollte zusammen mit einem auf EPP und XLP spezialisierten Behandlungszentrum betreut werden.  Als lebensrettende Massnahmen werden Lebertransplantation, oft zusammen mit einer Knochenmarktransplantation durchgeführt. (22) Der Eingriff ist jedoch riskant und nicht immer erfolgreich. Ein Warnzeichen kann eine erhöhte Lichtempfindlichkeit sein, da das Protoporphyrin aus den roten Blutkörperchen nur noch ungenügend durch die geschädigte Leber ausgeschieden werden kann. Neue Ansätze um die schon geschädigte Leber zu entlasten und somit die Selbstheilung zu ermöglichen werden zurzeit in individuellen Heilversuchen ausgetestet und umfassen z.B. den Entzug von Eisen durch regelmässige Aderlässe (bei EPP) oder die Gabe von Eisen (bei XLP). (23; 24) Langzeitdaten und Erfahrungen mit grösseren Kohorten liegen zurzeit jedoch noch nicht vor.

Zur Vorbeugung einer Leberbeteiligung sollte die Leber vor anderen schädlichen Einflüssen so gut wie möglich geschützt werden, z.B. durch Impfungen gegen Hepatitis und Vermeidung von übermässigen Alkoholkonsum. Entgegen einer immer wieder geäusserten Befürchtung ist es jedoch kein Risiko, sich als PatientIn mit EPP oder XLP der Sonne auszusetzen. Im Gegenteil, die Sonnenexposition kann sogar dazu beitragen, dass ein Teil des Protoporphyrins durch die Energie im Sonnenlicht zerstört wird, was die Leber entlasten würde. Zudem gibt es Hinweise, dass die Behandlung mit Afamelanotid einen gewissen Schutzeffekt auf die Leber hat. (25) 

  • Gallensteine und Bauchschmerzen

Betroffene von EPP, und vermutlich auch XLP, haben eine erhöhte Neigung zur Bildung von Gallensteinen. Diese können schon im Kindesalter auftreten. Die Behandlung erfolgt durch die Entfernung der Gallenblase. (26) Zudem existiert anekdotisch eine erhöhte Neigung gibt es anekdotische Hinweise auf ein vermehrtes Vorkommen von Bauchschmerzen, besonders bei Kindern mit EPP, dessen Ursache nicht geklärt ist.

  • Blutarmut / Eisenmangel

PatientInnen mit EPP und XLP weisen bei standardmässig durchgeführten Laboruntersuchungen häufig Werte auf, die auf einen Eisenmangel schliessen lassen (tiefes Hämoglobin, mikrozytäre, hypochrome Anämie, tiefe Transferrinsättigung und tiefe Ferritinwerte). Tatsächlich liegt der EPP und XLP jedoch eine Störung in der Verwertung des Eisens zugrunde, weswegen die Behandlung des Eisenmangels in Zusammenarbeit mit einem auf EPP und XLP spezialisierten Zentrum erfolgen sollte.

  • Eisenmangel bei EPP:

Bei EPP regt die Gabe von Eisen die Herstellung von weiterem Protoporphyrin an. (27) Daher sollte eine Eisengabe nur bei einer klinisch relevanten Anämie (d.h. wenn der Betroffene über Symptome klagt), und in kleinen Dosen oral und in verlängerten Abständen erfolgen, am besten während der dunklen Jahreszeit. Zudem sollten die Werte für Protoporphyrin als auch für Anzeichen von Leberschädigung regelmässig engmaschig kontrolliert werden. Ein tiefer Wert für Ferritin stellt keine Notwendigkeit für eine Behandlung des Eisenwertes dar, sondern ist vermutlich durch eine für EPP typische Eisenverteilungsstörung bedingt. (28)

  • Eisenmangel bei XLP:

Bei XLP kann die Einnahme von Eisen dazu führen, dass die Menge an Protoporphyrin in den roten Blutkörperchen sinkt, was auch zu einer tendenziell geringeren Lichtempfindlichkeit und Belastung für die Leber führt. (23) Der Unterschied zur EPP liegt darin, dass ein anderer Schritt bei der Herstellung des roten Blutfarbstoffs betroffen ist, bei welchem die Verwertung des Eisens nicht beeinträchtigt ist, Langzeitdaten zur Eisengabe liegen jedoch nur bedingt vor. 

  • Eisenmangel in der Schwangerschaft

In komplexeren Situationen wie einer Schwangerschaft sollte die medizinische Betreuung immer in Zusammenarbeit mit einem auf EPP und XLP spezialisierten Zentrum stattfinden.

  • Vitamin D und Knochengesundheit

Vitamin D ist ein zentraler Faktor für die Knochengesundheit und eine ausreichende Versorgung trägt zum Schutz vor Osteoporose bei. Zur Bildung von Vitamin D braucht es die Exposition mit Sonnenlicht (UV-B). Studien bei Patienten mit EPP in den Niederlanden zeigen, dass bei Patienten mit EPP erniedrigte Vitamin D – Spiegel und ein erhöhtes Risiko für Osteoporose aufweisen.  (29; 30) Eine mögliche Einnahme von Vitamin D sollte vorher mit dem behandelnden Arzt/ Ärztin besprochen werden.  

  • Müdigkeit / Fatigue

Viele Betroffene berichten von ausgeprägter Müdigkeit und eingeschränkter Leistungsfähigkeit. Die Verbreitung dieses Symptoms in der Patientenpopulation und Zusammenhänge zur EPP und XLP sind noch nicht erforscht.

  • Psychische Gesundheit

Patienten mit EPP und XLP erleben seit der frühen Kindheit immer wieder extreme, nicht behandelbare  Schmerzen, die u.a. suizidale Gedanken auslösen können. Meist wird ihnen der Schweregrad der Symptome wegen der Abwesenheit sichtbarer Veränderungen an der Haut nicht geglaubt, besonders vor der Diagnose welche z.T. Jahrzehnte verzögert sein kann. (21; 31) Da schon wenige Minuten im Licht ausreichen, um phototoxischer Reaktionen zu entwickeln, vermeiden die Betroffenen Situationen, in denen sie dem Licht ausgesetzt sind, oder schützen sich mit improvisierten Massnahmen wie langer Kleidung und Schirmen. Die Schutzmassnahmen wiederum führen zu Stigmatisierung und sozialem Rückzug. Die Betroffenen fühlen sich zudem häufig als Belastung für ihre Familien und vermeiden es ihre Symptome (körperlich und psychisch) mitzuteilen. Es sollten daher bei Betroffenen mit EPP und XLP auf Anzeichen von Depressionen und anderen Beeinträchtigungen der psychischen Gesundheit geachtet und entsprechende Massnahmen eingeleitet werden. Der Austausch mit anderen Betroffenen und Familien kann hilfreich sein.

Disclaimer: Die Angaben wurden nach dem besten Wissen und Gewissen zusammengestellt und spiegeln die persönliche Erfahrung und Meinung der Autoren wider. Es wird keine Haftung für die Aussagen übernommen. Änderungen nur in Absprache mit den Autoren. Der Text darf unter Angabe der Quelle zitiert werden.

Autor: PD Dr. Jasmin Barman-Aksözen

Adresse: Stadtspital Zürich Triemli, Birmensdorferstrasse 497, 8063 Zürich, Schweiz.

Kontakt: jasmin.barman@stadtspital.ch

Überprüft durch: Prof. Elisabeth Minder, Dr. med. Anna Minder

Stand: März 2023

Nächste Überprüfung: August 2023

Weiterführende Informationen (auf Englisch) z.B. unter: https://porphyria.eu/

Referenzen:

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